Modelo de Hodgkin-Huxley

O modelo de Hodgkin-Huxley, ou modelo baseado em condutância, é um modelo matemático que descreve como potenciais de ação nos neurônios são iniciados e propagados. É um sistema de equações diferenciais não-lineares que se aproxima das características elétricas das células excitáveis, tais como neurônios e miócitos cardíacos. O modelo é um sistema dinâmico de tempo contínuo.

Alan Lloyd Hodgkin e Andrew Huxley descreveram o modelo em 1952 para explicar os mecanismos iônicos subjacentes à iniciação e propagação dos potenciais de ação no axônio gigante de lula.^[1] Em 1963, eles receberam o Prêmio Nobel em Fisiologia ou Medicina por este trabalho.

Componentes básicos

O modelo de Hodgkin-Huxley típico trata cada componente de uma célula excitável como um elemento elétrico. A bicapa lipídica é representada como uma capacitância (${\displaystyle C_{m}}$). Canais de íons dependentes da voltagem são representados por condutâncias variáveis (${\displaystyle g_{n}}$, em que ${\displaystyle n}$ é o canal de íon específico) que variam conforme a voltagem e o tempo. Canais de vazamento são representados por uma condutância linear (${\displaystyle g_{l}}$ - o subscrito ${\displaystyle _{l}}$ neste caso se refere à leakage, vazamento em inglês). Os gradiente eletroquímicos que conduzem o fluxo de íons são representados por fontes de tensão (${\displaystyle E_{n}}$), determinados pela relação das concentrações intra- e extracelulares das espécies iônicas de interesse. Os canais de vazamento passivo também apresentam seu gradiente eletroquímico (${\displaystyle E_{l}}$). Por fim, bombas de íons são representados pela fonte de corrente (${\displaystyle I_{p}}$). O potencial da membrana é designado por ${\displaystyle V_{m}}$.

Matematicamente, a corrente que flui através da bicapa lipídica é descrita como

${\displaystyle I_{c}=C_{m}{\frac {{\mathrm {d} }V_{m}}{{\mathrm {d} }t}}}$

e a corrente através de um dado canal de íons é o produto

${\displaystyle I_{i}={g_{n}}(V_{m}-V_{i})}$,

em que ${\displaystyle V_{i}}$ é o potencial de reversão do ${\displaystyle i}$-ésimo canal de íon. Assim, para uma célula com canais de sódio e de potássio, a corrente total através da membrana é dada por

${\displaystyle I=C_{m}{\frac {{\mathrm {d} }V_{m}}{{\mathrm {d} }t}}+g_{K}(V_{m}-V_{K})+g_{Na}(V_{m}-V_{Na})+g_{l}(V_{m}-V_{l})}$,

em que ${\displaystyle I}$ é a corrente total da membrana por unidade de área, ${\displaystyle C_{m}}$ representa a capacitância de membrana por unidade de área, ${\displaystyle g_{K}}$ e ${\displaystyle g_{Na}}$ são as condutâncias de potássio e de sódio por unidade de área, respectivamente, ${\displaystyle V_{K}}$ e ${\displaystyle V_{Na}}$ são os potenciais de reversão de potássio e de sódio, respectivamente, e ${\displaystyle g_{l}}$ e ${\displaystyle V_{l}}$ são a condutância de vazamento por unidade de área e potencial de reversão de vazamento, respectivamente. Os elementos dependentes do tempo desta equação são ${\displaystyle V_{m}}$, ${\displaystyle g_{Na}}$, e ${\displaystyle g_{K}}$, sendo que os dois últimos também dependem explicitamente da tensão ${\displaystyle V_{m}}$.

Caracterização da corrente iônica

Em canais de íons dependentes da voltagem, a condutância do canal é uma função de tempo e voltagem (${\displaystyle g_{n}(t,V)}$), enquanto no canal de vazamento, ${\displaystyle g_{l}}$ é uma constante. A corrente gerada por bombas de íons é dependente das espécies iônicas específicas a essa bomba.

Canais de íons dependentes da voltagem

Usando uma série de experimentos de grampeamento de voltagem e variando as concentrações de sódio e potássio extracelulares, Hodgkin e Huxley desenvolveram um modelo no qual as propriedades de uma célula excitável são descritas por pelo sistema de quatro equações diferenciais ordinárias

${\displaystyle {\begin{cases}I=C_{m}{\frac {{\mathrm {d} }V_{m}}{{\mathrm {d} }t}}+{\bar {g}}_{\text{K}}n^{4}(V_{m}-V_{K})+{\bar {g}}_{\text{Na}}m^{3}h(V_{m}-V_{Na})+{\bar {g}}_{l}(V_{m}-V_{l})\\{\frac {dn}{dt}}=\alpha _{n}(V_{m})(1-n)-\beta _{n}(V_{m})n\\{\frac {dm}{dt}}=\alpha _{m}(V_{m})(1-m)-\beta _{m}(V_{m})m\\{\frac {dh}{dt}}=\alpha _{h}(V_{m})(1-h)-\beta _{h}(V_{m})h\end{cases}}}$,

em que ${\displaystyle I}$ é a corrente por unidade de área, e ${\displaystyle \alpha _{i}}$ e ${\displaystyle \beta _{i}}$ são constantes de velocidade para o canal iônico de ordem ${\displaystyle i}$, que dependem da voltagem, mas não do tempo. ${\displaystyle {\bar {g}}_{n}}$ é o valor máximo da condutância. ${\displaystyle n}$, ${\displaystyle m}$, e ${\displaystyle h}$ são valores adimensionais entre 0 e 1 que estão associados com a ativação do canal de potássio, a ativação dos canais de sódio, e a inativação do canal de sódio, respectivamente. Para ${\displaystyle p=(n,m,h)}$, ${\displaystyle \alpha _{p}}$ e ${\displaystyle \beta _{p}}$ assumem a forma

${\displaystyle {\begin{aligned}\alpha _{p}(V_{m})&=p_{\infty }(V_{m})/\tau _{p}\\\beta _{p}(V_{m})&=(1-p_{\infty }(V_{m}))/\tau _{p}\end{aligned}}}$,

em que ${\displaystyle p_{\infty }}$ e ${\displaystyle (1-p_{\infty })}$ são os valores de estado estacionário para a ativação e inativação, respectivamente, e são geralmente representados por equações de Boltzmann como funções de ${\displaystyle V_{m}}$. No artigo original por Hodgkin e Huxley,^[1] as funções ${\displaystyle \alpha }$ e ${\displaystyle \beta }$ são dadas por

${\displaystyle {\begin{array}{lll}\alpha _{n}(V_{m})={\frac {0.01(10-V)}{\exp {\big (}{\frac {10-V}{10}}{\big )}-1}}&\alpha _{m}(V_{m})={\frac {0.1(25-V)}{\exp {\big (}{\frac {25-V}{10}}{\big )}-1}}&\alpha _{h}(V_{m})=0.07\exp {\bigg (}-{\frac {V}{20}}{\bigg )}\\\beta _{n}(V_{m})=0.125\exp {\bigg (}-{\frac {V}{80}}{\bigg )}&\beta _{m}(V_{m})=4\exp {\bigg (}-{\frac {V}{18}}{\bigg )}&\beta _{h}(V_{m})={\frac {1}{\exp {\big (}{\frac {30-V}{10}}{\big )}+1}}\end{array}}}$,

em que ${\displaystyle V=V_{rep}-V_{m}}$ denota a despolarização negativa em mV, com ${\displaystyle V_{rep}}$ sendo o potencial de repouso do neurônio.

Em muitos programas de software atuais,^[2] modelos do tipo Hodgkin–Huxley generalizam ${\displaystyle \alpha }$ e ${\displaystyle \beta }$ como

${\displaystyle {\frac {A_{p}(V_{m}-B_{p})}{\exp {\big (}{\frac {V_{m}-B_{p}}{C_{p}}}{\big )}-D_{p}}}}$

Para caracterizar canais dependentes da voltagem, as equações podem ser ajustadas para os dados de grampeamento de voltagem. Resumidamente, quando o potencial de membrana é mantido a um valor constante (isto é, grampeamento de voltagem), para cada valor do potencial de membrana as equações não lineares de gating reduzem a equações da forma

${\displaystyle {\begin{aligned}m(t)&=m_{0}-[(m_{0}-m_{\infty })(1-e^{-t/\tau _{m}})]\\h(t)&=h_{0}-[(h_{0}-h_{\infty })(1-e^{-t/\tau _{h}})]\\n(t)&=n_{0}-[(n_{0}-n_{\infty })(1-e^{-t/\tau _{n}})]\end{aligned}}}$.

Assim, para cada valor de potencial de membrana ${\displaystyle V_{m}}$ as correntes de sódio e de potássio podem ser descritas por

${\displaystyle {\begin{aligned}I_{\mathrm {Na} }(t)&={\bar {g}}_{\mathrm {Na} }m(V_{m})^{3}h(V_{m})(V_{m}-E_{\mathrm {Na} })\\I_{\mathrm {K} }(t)&={\bar {g}}_{\mathrm {K} }n(V_{m})^{4}(V_{m}-E_{\mathrm {K} })\end{aligned}}}$.

De modo a chegar à solução completa para um potencial de ação propagado, deve-se escrever o termo da corrente ${\displaystyle I}$ no lado esquerdo da primeira equação diferencial em termos de ${\displaystyle V}$, para que a equação se torne uma equação apenas da voltagem. A relação entre ${\displaystyle I}$ e ${\displaystyle V}$ pode ser derivada da teoria de cabos e é dada por

${\displaystyle I={\frac {a}{2R}}{\frac {\partial ^{2}V}{\partial x^{2}}}}$,

em que ${\displaystyle a}$ é o raio do axônio, ${\displaystyle R}$ é a resistência específica do axoplasma, e ${\displaystyle x}$ é a posição ao longo da fibra nervosa. Substituir essa expressão para ${\displaystyle I}$ transforma o conjunto original de equações em um conjunto de equações diferenciais parciais, porque a voltagem se torna uma função de ambos ${\displaystyle x}$ e ${\displaystyle t}$.

O algoritmo de Levenberg–Marquardt, um algoritmo de Gauss-Newton modificado, é frequentemente usado para ajustar essas equações aos dados do grampeamento de voltagem.^[3][4]

Embora as experiências originais tratassem apenas os canais de sódio e de potássio, o modelo de Hodgkin-Huxley também pode ser estendido para explicar outras espécies de canais iónicos.

Canais de vazamento

Canais de vazamento representam a permeabilidade natural da membrana a íons e tomam a forma da equação de canais dependentes da voltagem, em que a condutância ${\displaystyle g_{l}}$ é uma constante. Dessa forma, a corrente decorrente dos canais de vazamento ${\displaystyle I_{l}}$ é dada por ${\displaystyle I_{l}=g_{l}(V_{m}-V_{l})}$.

Bombas e trocadores

O potencial de membrana depende da manutenção dos gradientes de concentração iônica através da mesma. A manutenção destes gradientes de concentração requer o transporte ativo das espécies iônicas. As bombas de sódio-potássio (Na/K) e de sódio-cálcio (Na/Ca) são as responsáveis por manter esse equilíbrio. Algumas das propriedades básicas do trocador Na/Ca são bem estabelecidas: a estequiometria de troca de Na⁺ para Ca²⁺ é de 3:1, respectivamente, e o trocador é eletrogênico e sensível à voltagem. O permutador de Na/K também foi descrito em detalhe, com uma estequiometria de 3:2 entre os íons Na⁺ e K⁺, respectivamente.^[5][6]

Propriedades matemáticas

O modelo Hodgkin-Huxley pode ser pensado como um sistema de equações diferenciais com quatro variáveis de estado, ${\displaystyle v(t)}$, ${\displaystyle m(t)}$, ${\displaystyle n(t)}$, e ${\displaystyle h(t)}$, que mudam em relação ao tempo ${\displaystyle t}$. O sistema é de difícil estudo por ser um sistema não-linear, e não poder ser resolvido analiticamente. Porém, existem vários métodos numéricos disponíveis para analisar o sistema. A existência de certas propriedades e comportamentos gerais, como por exemplo ciclo limite, podem ser provados.

Ciclo limite

Por existirem quatro variáveis de estado, visualizar o caminho no espaço de fase pode ser difícil. Normalmente, duas variáveis são escolhidas, a voltagem ${\displaystyle v(t)}$ e a variável de gating de potássio ${\displaystyle n(t)}$, que permite visualizar o ciclo limite. No entanto, é preciso ter cuidado, pois este é um método ad hoc de visualizar o sistema quadri-dimensional. Isto não prova a existência do ciclo limite.

Uma projeção melhor pode ser construída a partir da análise cuidadosa da matriz jacobiana do sistema, quando este é avaliado no ponto de equilíbrio. Especificamente, os autovalores da matriz são indicativos da existência do ciclo limite. Da mesma forma, os autovetores da matriz revelam a orientação do ciclo limite. O modelo Hodgkin-Huxley tem dois autovalores negativos e dois autovalores complexos com parte reais levemente positivas. Os autovetores associados com os dois autovalores negativos irão reduzir a zero conforme o tempo ${\displaystyle t}$ cresce. Os dois autovetores complexos remanescentes definem o ciclo limite. Em outras palavras, o sistema quadri-dimensional colapsa em um plano bidimensional. Qualquer solução começando fora do ciclo limite irá decair em direção a ele.

Bifurcação

Se a corrente injetada ${\displaystyle I}$ for utilizada como um parâmetro de bifurcação, então o modelo de Hodgkin-Huxley passa por uma bifurcação de Hopf. Assim como a maioria dos modelos neuronais, aumentar a corrente injetada irá aumentar a razão de disparo do neurônio. Uma consequência da bifurcação de Hopf é que há uma razão mínima de disparo. Isso quer dizer que, ou o neurônio não está disparando (com uma frequência zero), ou está disparando à razão mínima de disparo. Por conta da lei do tudo-ou-nada, não há um aumento gradual na amplitude do potencial de ação, mas sim um súbito "salto". A transição resultante é conhecida como canard.

Melhorias e modelos alternativos

O modelo de Hodgkin-Huxley é considerado uma das grandes realizações da biofísica do século 20. No entanto, os modelos do tipo Hodgkin-Huxley modernos foram aprimorados em vários aspectos importantes:

• Populações adicionais de canais iônicos têm sido incorporadas com base em dados experimentais.
• O modelo de Hodgkin-Huxley foi modificado para incorporar a teoria do estado de transição e produzir modelos de Hodgkin-Huxley termodinâmicos.^[7]
• Modelos frequentemente incorporam geometrias altamente complexas de dendritos e axônios, muitas vezes com base em dados de microscopia.
• Modelos estocásticos de comportamento dos canais de íons, levando a sistemas híbridos estocásticos.^[8]

Vários modelos neuronais simplificados também têm sido desenvolvidos (tal como o modelo FitzHugh-Nagumo), facilitando a simulação em larga escala eficiente dos grupos de neurônios, bem como uma visão matemática na dinâmica da geração do potencial de ação.

Ver também

• Classificação de disparos neuronais
• Modelos de disparos neuronais
• Neuromatemática

Referências